Protection contre la contamination des installations pharmaceutiques et l’exposition du personnel

Quel est le niveau de confinement adéquat pour les produits pharmaceutiques ?

La plupart des activités de fabrication pharmaceutique nécessitent un certain niveau de confinement. Toutefois, même l’équipement d’isolement le plus robuste ne peut garantir l’absence d’exposition. C’est pourquoi les fabricants doivent établir des seuils selon les risques qui limitent l’exposition des employés et la migration des produits. Ces limites sont communément appelées « Containment Performance Targets » (CPT - Objectifs de performance du confinement), qui guident les stratégies de confinement et fournissent des limites de contrôle pour la fabrication et les essais.

Les stratégies les plus courantes, classées du plus bas au plus haut niveau de confinement, sont les suivantes :

1. contrôle de la ventilation générale ;
2. capture localisée des particules en suspension dans l’air ;
3. barrières d’isolement (optionnellement, avec un transfert en système fermé) ;
4. isolement complet grâce à un processus contrôlé à distance.

Quel est le meilleur test de confinement pharmaceutique ?

Il existe plusieurs techniques permettant d’évaluer les performances du confinement, chacune ayant ses avantages et ses inconvénients. Lorsque l’utilisation de l’ingrédient pharmaceutique actif (IPA) n’est pas envisageable, les analyses des étalons analogues sont le deuxième meilleur indicateur, car elles fournissent une sensibilité élevée et des résultats quantitatifs.

Les analyses des étalons analogues utilisent un composé de substitution dans un processus de fabrication pour simuler le comportement de l’IPA. L’étalon analogue non toxique teste les performances du confinement de l’air des installations avant le début de la fabrication des médicaments.

Un bon étalon analogue doit avoir des caractéristiques de procédé et d’empoussièrement similaires à l’IPA qu’il remplace, ainsi qu’une faible toxicité et un dosage sensible. Les conditions d’analyse sont conçues pour imiter le plus fidèlement possible les opérations pharmaceutiques sans encourir les dépenses ou les problèmes de santé liés à la manipulation du médicament réel. Au cours de l’analyse des étalons analogues, des échantillons d’air et de surface sont prélevés pour mesurer les particules en suspension dans l’air et en surface par rapport à des CPT prédéterminés.

Le test des équipements à l’aide d’étalons analogues

Des analyses d’étalons analogues sont souvent effectuées pour évaluer la performance des équipements de confinement et de contrôle afin de prévoir l’ampleur de l’exposition des travailleurs dans ces environnements. Il y a trois types standard de tests de performance :

1. Les essais d’acceptation en usine (Factory Acceptance Testing) sont effectués hors site sur les nouveaux équipements avant leur expédition et leur installation.
2. Les essais d’acceptation sur site (Site Acceptance Testing) sont effectués sur place pour les nouveaux équipements et procédures dans des conditions de travail optimales, avant l’introduction des IPA et la fabrication même.
3. Les tests de qualification opérationnelle sont effectués sur des équipements et des procédures déjà utilisés.

La performance du confinement doit être évaluée périodiquement et de manière continue, car on sait que les équipements de confinement se dégradent ou tombent en panne au fil du temps. Ces tests peuvent être effectués directement à l’aide de méthodes d’échantillonnage et d’analyse spécifiques à l’IPA au cours de la fabrication normale, ou par des évaluations des étalons analogues. Ces tests aident les organisations qui manipulent des matières dangereuses sous forme de poudre à vérifier que les contrôles peuvent garantir de faibles limites d’exposition professionnelle (LEP) pour les composés hautement toxiques ou puissants. Cette vérification est importante pour les entreprises pharmaceutiques et chimiques ainsi que pour les fournisseurs de contrôles techniques et de confinement qui cherchent à favoriser la sécurité des employés lors du développement des médicaments.

Comment choisir le bon étalon analogue ?

Vous devrez d’abord déterminer vos critères de sélection. L’étalon analogue choisi doit se comporter de la même manière que le matériel original et ne doit pas nuire au processus ou à l’équipement qu’il teste. Bien qu’il n’existe pas d’étalons analogues parfaits, vous pouvez choisir parmi des options standardisées, en tenant compte des facteurs suivants :

• Votre procédé de fabrication - des caractéristiques telles que la fluidité de votre poudre en vrac, la compactabilité ou l’adhérence des comprimés et leur solubilité.
• La quantité d’étalons analogues requise et leur coût.
• Si un étalon analogue personnalisé doit être fabriqué.
• Le problème d’empoussièrement ou de confinement du matériau d’essai. Ces mesures sont en corrélation avec la distribution de la taille des particules, où généralement une diminution de la taille des particules entraîne une augmentation de la poussière.
• La teneur en eau et l’humidité, qui diminue l’aspect poussiéreux de la plupart des poudres.
• L’effort nécessaire pour nettoyer l’étalon analogue selon les procédures de nettoyage établies.

Les étalons analogues courants

Le tableau ci-dessous énumère les étalons analogues les plus couramment utilisés et les propriétés qui doivent être prises en compte lors du processus de sélection.

Tableau 1 : Étalons analogues couramment utilisés

Étalon analogue	Type	Coût en vrac	Danger	Sélectivité de la méthode	Nettoyable	Empoussièrement	Sensibilité (en nanogrammes)	Spécifications multiples
Lactose	Excipient	Faible	Faible	Bonne	Élevé	Variable	2,5	Oui
Naproxène sodique	IPA	Élevé		Très bonne	Élevé	Élevé	0,05 à 0,2	Personnalisé
Mannitol	Excipient	Faible	Faible	Bonne	Élevé	Variable	1,0	Oui
Acétaminophène	IPA	Moyen		Exceptionnelle	Moyen	Modéré	0,5	Personnalisé
Riboflavine	IPA	Moyen		Bonne	Faible	Variable	5,0	Personnalisé

Analyse des étalons analogues

Une fois que vous êtes prêt à effectuer des analyses des étalons analogues, il y a plusieurs étapes que vous devrez suivre :

1. Établir des objectifs de confinement ou des CPT, généralement basés sur l’exposition journalière admissible (EJA), la LEP ou d’autres limites de santé/qualité. Vous pouvez envisager d’ajouter des facteurs de sécurité à tout équipement de protection individuelle qui est obligatoire pour un procédé spécifique.
2. Déterminer les moyens de simuler l’opération en évaluant la configuration de l’installation, en considérant le nombre d’opérateurs d’équipement et en effectuant des tests multiples.
3. Sélectionner l’étalon analogue.
4. Élaborer un plan d’échantillonnage pour la tâche et l’exposition de l’opérateur.

Les analyses des étalons analogues ont été normalisées par l’International Society of Pharmaceutical Engineers (ISPE) qui a publié un guide de bonnes pratiques, dont la dernière version a été publiée en 2012. Bureau Veritas a participé activement à la rédaction de ce document. Nous fournissons régulièrement des conseils sur les méthodes d’essai et effectuons des analyses des étalons analogues pour les fabricants de produits pharmaceutiques dans le monde entier.